Alergénová imunoterapia včelím a osím extraktom

Alergénová imunoterapia (AIT) predstavuje kauzálnu liečebnú metódu alergie I. typu (alergie sprostredkovanej protilátkami triedy IgE). Táto terapia, v minulosti označovaná ako hyposenzibilizácia alebo desenzibilizácia, je známa vyše 100 rokov a je založená na vpravovaní postupne sa zvyšujúcich dávok alergénu do organizmu. AIT môže byť injekčná (subkutánna = podkožná aplikácia) alebo neinjekčná (najčastejšie sublinguálna = aplikácia pod jazyk). Neinjekčná terapia je menej riziková, umožňuje domácu liečbu, podmienkou účinnosti je však použitie podstatne vyšších terapeutických dávok (50- až 100-krát vyšších) v porovnaní s terapiou subkutánnou. Naproti tomu aplikácia injekčných vakcín pri subkutánnej terapii musí byť vykonávaná vždy na špecializovaných pracoviskách so skúsenosťami v podávaní AIT, v zdravotníckom zariadení, ktoré je dostatočne personálne aj prístrojovo vybavené pre prípad nutnosti riešenia eventuálne vzniknutej akútnej anafylaktickej reakcie.

Alergia na jed blanokrídleho hmyzu

Alergia na jed blanokrídleho hmyzu predstavuje vzhľadom na riziko vzniku závažných až fatálnych reakcií vážny medicínsky problém. Prevalencia senzibilizácie na jed blanokrídleho hmyzu v dospelej populácii kolíše medzi 9,3 % až 38,7 %. Prevalencia veľkej lokálnej reakcie sa pohybuje medzi 2,4 % až 26,4 % a systémovej reakcie medzi 0,3 % až 7,5 %. Fatálne reakcie po bodnutí hmyzom sú zriedkavé, udáva sa 0,03 – 0,48 prípadu na 100-tisíc obyvateľov za rok. Blanokrídlym hmyzom je aspoň raz za život bodnutých 56,6 – 94,5 % populácie.

Terapia alergie na jed blanokrídleho hmyzu zahŕňa liečbu akútnych reakcií a dlhodobé liečebné stratégie s cieľom minimalizovať riziko vzniku nasledujúcich reakcií. Terapia akútnych reakcií je symptomatická. K dlhodobým liečebným stratégiám patrí edukácia pacienta, ako sa správať v prírode, aby sa minimalizovalo riziko bodnutia hmyzom, preskripcia pohotovostného balíčka a špecifická alergénová imunoterapia, ktorá je v prípade precitlivenosti na jed hmyzu vysoko účinná. Zabezpečuje ochranu pri následných bodnutiach a zlepšuje kvalitu života.

Alergénová imunoterapia hmyzím jedom

AIT hmyzím jedom sa označuje ako VIT (Venom immunotherapy). Pri VIT sa používa výhradne injekčná alergénová imunoterapia, iné aplikačné cesty sa v súčasnosti považujú za neoverené. Vakcíny musia byť štandardizované, vyrábané modernými postupmi a s dokázanou liečebnou účinnosťou radom klinických štúdií. Vakcíny môžu byť depotné (s pomalším uvoľňovaním, viazané na hydroxid hlinitý) alebo vodné. Depotné prípravky sú celkovo lepšie tolerované. Vodné prípravky sú určené pre zrýchlené režimy. V udržiavacej fáze sa používajú výlučne depotné prípravky. V Slovenskej republike nie sú vodné alergénové prípravky určené na VIT dostupné.

VIT prebieha v dvoch fázach, iniciálnej a udržiavacej. V iniciálnej fáze sa dávka alergénu postupne zvyšuje podľa odporúčaných schém až do dosiahnutia tzv. udržiavacej dávky. Odporúčaná udržiavacia dávka je 100 µg jedu. Vzhľadom na to, že VIT včelím jedom je menej účinná ako VIT osím jedom, možno u dospelých pacientov s precitlivenosťou na jed včely s rizikovými faktormi zvýšiť udržiavaciu dávku na 150 – 200 µg. Zvýšenie dávky sa odporúča u včelárov a pacientov s mastocytózou. Podľa frekvencie podávania zvyšujúcich sa dávok alergénu rozoznávame viaceré liečebné režimy, od konvenčných až po ultrarýchle. Výhodou zrýchlených režimov je skoršie dosiahnutie udržiavacej dávky a tým rýchlejší nástup ochranného efektu liečby.

1. štandardný – podáva sa jedna dávka alergénu každé 1 – 2 týždne až do dosiahnutia udržiavacej dávky;
2. zrýchlený režim typu „cluster“ – niekoľko dávok alergénového extraktu denne (každých 30 – 45 min.) s týždňovými intervalmi, udržiavacia fáza trvá 5 – 7 týždňov;
3. zrýchlený režim typu „rush“ – niekoľko dávok alergénového extraktu denne (maximálne 4 jednotlivé dávky v intervale 30 – 45 min.) niekoľko dní za sebou, udržiavacia dávka sa dosiahne v priebehu niekoľkých dní;
4. zrýchlený režim typu „ultra-rush“ – umožňuje dosiahnutie udržiavacej dávky za jeden deň (väčšinou do 12 hodín).

Zrýchlené režimy typu „rush“ a „ultra-rush“ sa realizujú za nemocničných podmienok, hoci viaceré štúdie potvrdili dobrú toleranciu zrýchlených schém.

V udržiavacej fáze sa interval podávania alergénu postupne predlžuje na 4 a následne 6, niekedy až 8 týždňov, pričom dávka alergénu ostáva rovnaká.

Indikácie VIT

VIT je absolútne indikovaná u pacientov s pozitívnymi in vivo alebo in vitro testmi, ktorí prekonali ťažkú celkovú reakciu. V ostatných prípadoch sa postupuje individuálne. In vivo testy predstavujú kožné testy. Podľa použitého preparátu a spôsobu realizácie testu môže ísť o testy vpichom (prick testy) alebo intrakutánne testy. Pri in vitro metodikách sa najčastejšie stanovuje hladina špecifických IgE protilátok, a to proti celému alergénu alebo proti podjednotkám alergénu. Test aktivácie bazofilov (BAT) je alternatívnou metódou pre diagnostiku IgE sprostredkovanej alergickej reakcie za pomoci prietokovej cytometrie. Základom je aktivácia bazofilných leukocytov v prítomnosti senzibilizujúceho alergénu. BAT predstavuje modernú metódu s vysokou špecificitou a senzitivitou. 

Výber vakcíny sa riadi anamnézou a výsledkami in vivo a in vitro testov. K dispozícii máme dva druhy vakcín: s včelím a osím jedom. V prípade dokázanej precitlivenosti na jed sršňa sa na základe podobnosti alergénov rôznych druhov ôs a sršňov na VIT používa osí extrakt, pri precitlivenosti na čmeľa sa na VIT používa včelí extrakt. Pri dôkaze dvojitej senzibilizácie sa vzhľadom na možnosť vzniku celkovej reakcie po poštípaní ktorýmkoľvek hmyzom (včelou aj osou) odporúča imunoterapia oboma jedmi.

Kontraindikácie

Alergénová imunoterapia nie je indikovaná u každého pacienta. Medzi dočasné kontraindikácie VIT patrí akútna infekcia, zle kompenzovaná astma a aktuálne prebehnuté očkovanie proti rôznym infekčným agensom. Dlhotrvajúcimi kontraindikáciami VIT sú ťažké imunodeficientné stavy, kardiovaskulárne ochorenia a respiračné ochorenia, závažné ochorenia obličiek, pečene a štítnej žľazy, hematologické ochorenia, malignity, epilepsia, psychické poruchy. Rozhodnutie za a proti VIT v prípade týchto dlhotrvajúcich kontraindikácií je individuálne, v spolupráci s lekárom liečiacim sprievodné ochorenie pacienta, so starostlivým posúdením benefitov a rizík plánovanej liečby. Za kontraindikáciu sa v súčasnosti považuje aj terapia betablokátormi a inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín.

Systémové reakcie v gravidite sú spojené s vysokým rizikom pre matku aj plod, čo môže vyústiť do potratu alebo poškodenia plodu. Preto by u žien v produktívnom veku VIT mala byť začatá pred tehotenstvom. Pokiaľ pacientka otehotnie počas VIT, nie je kontraindikované pokračovať v dobre tolerovanej udržiavacej liečbe, ale vzhľadom na riziko anafylaxie, ktoré je vyššie v iniciálnej fáze terapie, by sa VIT nemala v gravidite začínať.

Alergénová imunoterapia je kontraindikovaná aj pri alergických reakciách vyvolaných iným typom imunitnej reakcie ako IgE mechanizmom.

Nežiaduce účinky a riziká

Rizikom liečby je vznik nežiaducich reakcií, ktoré sa ničím nelíšia od reakcií po poštípaní hmyzom. Stretávame sa s nimi častejšie v iniciálnej fáze liečby. Môžu byť lokálne alebo systémové, včasné (do 30 min.) alebo neskoré (6 – 24 h). V literatúre je často ako vedľajší účinok liečby opisovaná únava a bolesti hlavy.

Lokálne reakcie (erytém, edém) vzniknuté v mieste aplikácie alergénu, sú veľmi časté na začiatku iniciálnej fázy terapie. Ich intenzita v priebehu VIT postupne klesá. V terapii sa využívajú ľadové obklady, lokálne kortikosteroidy, podľa potreby súčasná liečba antihistaminikami alebo montelukastom (anti-IgE liečba).

Systémové reakcie sú počas iniciálnej fázy VIT udávané medzi 3,1 % až 50 %. Častejšie sa vyskytujú pri VIT včelím extraktom.

Dĺžka liečby

U pacientov bez rizikových faktorov možno liečbu ukončiť, ak dĺžka trvania VIT je minimálne 3 až 5 rokov, počas VIT sa nevyskytli systémové reakcie a bodnutie príčinným hmyzom neviedlo k systémovej reakcii. Po 3-ročnej liečbe je opisovaná ochrana okolo 80 %. Pacienti liečení 5 a viac rokov sú podľa viacerých autorov dobre chránení a táto ochrana pretrváva ešte 3 – 5 rokov po ukončení liečby. Celkovo je liečba úspešnejšia pri precitlivenosti na osí jed (98 % a viac) ako na včelí jed (70 – 90 %).

U pacientov s vysokým rizikom vzniku ťažkej anafylaxie záleží dĺžka terapie na rizikovom profile. Celoživotná terapia je v niektorých publikáciách odporúčaná u pacientov s mastocytózou alebo zvýšenou bazálnou hladinou sérovej tryptázy a u pacientov s anamnézou kardiovaskulárneho zlyhania alebo zástavy dýchania po bodnutí.

Orientačne nám pri rozhodovaní o dĺžke terapie môžu pomôcť výsledky in vivo a in vitro testov, ale jediné možné posúdenie úspešnosti VIT je pomocou kontrolovaného bodnutia živým hmyzom na jednotke intenzívnej starostlivosti. Provokačné testy žihadlom živého hmyzu sa na Slovensku nerealizujú. V našich podmienkach sme odkázaní na náhodné opätovné bodnutie blanokrídlym hmyzom (najčastejšie u včelárov).      

Aj po ukončení VIT je dôležité dodržiavať preventívne opatrenia zamerané na minimalizáciu rizika nasledujúceho bodnutia a nosiť pohotovostný balíček. V prípade náhodného bodnutia je vhodné pacienta retestovať a podľa potreby opakovať VIT.

Manažment liečby

Pred začatím terapie je nevyhnutné pacienta podrobne oboznámiť s problematikou ochorenia a podmienkami, ale aj rizikami liečby a pacient musí podpísať informovaný súhlas. V závislosti od výsledkov vyšetrení a preferencie pacienta sa zvolí optimálny režim úvodnej fázy terapie. Liečba prebieha celoročne. Vakcíny sa podávajú podkožne, najčastejšie do hornej končatiny, tú možno v prípade rozvoja anafylakickej reakcie zaškrtiť a spomaliť tak vstrebávanie alergénu (Obr. 1). Po aplikácii VIT je pacient sledovaný minimálne 30 minút (celková reakcia sa najčastejšie vyvíja v priebehu prvej polhodiny), zrýchlené režimy typu „rush“ a „ultra-rush“ sa podávajú za nemocničných podmienok. Dávka alergénu sa zvyšuje podľa odporúčaných schém, ale každý pacient vyžaduje individuálny prístup a množstvo alergénu a spôsob dávkovania sa upravuje podľa reakcie vzniknutej po poslednej aplikácii alergénu a s ohľadom na aktuálny stav pacienta. Pred každým podaním VIT treba pátrať po akýchkoľvek zmenách zdravotného stavu (pacient musí byť zdravý, afebrilný) a prípadných zmenách v pravidelnej medikácii pacienta. Pacient musí v deň podania liečby vylúčiť fyzickú námahu a alkohol.

Záver

Alergické reakcie po bodnutí hmyzom predstavujú vážny medicínsky problém a môžu viesť k život ohrozujúcim stavom. Prevencia týchto život ohrozujúcich stavov vychádza zo správnej diagnostiky a náležitej terapie choroby. Terapia zahŕňa liečbu akútnych reakcií vzniknutých po bodnutí hmyzom a dlhodobé liečebné stratégie s cieľom minimalizovať riziko nasledujúcich reakcií. K dlhodobým liečebným stratégiám patrí eliminácia alergénu, pre ktorú je nevyhnutná edukácia pacienta o preventívnych opatreniach nevyhnutných dodržiavať pri pobyte v prírode, s cieľom minimalizovať hrozbu následného bodnutia (Tab. 1).

Eliminácia alergénu je napriek edukácii pacienta, vzhľadom na ubikvitérny výskyt hmyzu, len ťažko dosiahnuteľná, preto sa do popredia dostávajú iné liečebné postupy. V popredí nich stojí alergénová imunoterapia hmyzím jedom, ktorá predstavuje vysoko efektívnu liečbu precitlivenosti na bodavý hmyz, zabezpečuje ochranu pri následných bodnutiach a zlepšuje kvalitu života. Nejde o alternatívu, ale o dôležitú a nezastupiteľnú súčasť komplexnej terapie alergického ochorenia, preto je veľmi dôležité zlepšenie osvety o možnostiach tejto liečby nielen medzi laickou verejnosťou, ale aj zdravotníckym personálom.

Tab. 1.   Opatrenia zamerané na minimalizáciu následného bodnutia

Repelenty neposkytujú ochranu.

Nepohybovať sa v blízkosti úľov, kvetinových záhonov, ovocných sadov, odpadkových košov a kontajnerov.

Obmedziť používanie parfumov a parfumovanej kozmetiky.

Po konzumácii jedla umyť ruky a ústa.

Nepiť tekutiny z plechoviek a nepriehľadných fliaš, prikrývať poháre.

Neodháňať hmyz, vyvarovať sa prudkých, trhaných pohybov.

Nechodiť naboso, chrániť sa odevom s dlhým rukávom, nosiť dlhé nohavice (minimálne pri práci v záhrade). Pri jazde na motorke nosiť kompletný motorkársky odev a helmu.

V dusnom horúcom počasí byť opatrný, hmyz je agresívnejší.

Vyhýbať sa svetlému farebnému oblečeniu, uprednostňovať tmavé farby.

Na okná umiestniť sieťky proti hmyzu. Večer nezapínať svetlo pri otvorenom okne (sršne sú aktívne aj v noci a lietajú za svetlom).

Vyvarovať sa kosenia trávnikov, strihania stromov a živých plotov, pri nájdení hniezda zabezpečiť jeho odbornú likvidáciu.

Pri napadnutí včelami alebo osami chrániť hlavu odevom, prípadne rukami.

Odstrániť čo najskôr žihadlo zabodnuté v rane, použiť nechty alebo kreditnú kartu (vypáčiť ho, nestlačiť bruškami prstov).

MUDr. Jana Nemšovská, MHA, Dermatovenerologická klinika LF UK a UN Bratislava